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王光辉（苏州大学）责编
酶美微卫星DNA是由2～6个核苷酸组成的串联重复片段。目前已发现逾30多种神经退行性疾病是由于不稳定微卫星DNA扩增导致的非稳定微卫星疾病（unstablemicrosatellitediseases）[1]。这些不稳定微卫星扩增既可发生在编码区，如CAG重复序列在亨廷顿基因外显子上扩增突变导致的亨廷顿舞蹈症；也可发生在非编码区，如（GGGGCC,G4C2）重复序列在C9ORF‘-非编码区扩增突变导致的肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆（amyotrophiclateralsclerosis/frontotemporaldementia,ALS/FTD）和CTG重复序列在DMPK基因3’-非编码区扩增突变导致的强直性肌营养不良1型（MyotonicDystrophytype1，DM1）等。在编码区的扩增突变，可能导致编码蛋白的功能丧失，且扩增的重复序列本身也可能会被转录并翻译成具有*性的重复多肽，如亨廷顿舞蹈症中的polyQ；在非编码区的DNA扩增突变并不一定影响编码蛋白的表达，但是近年研究发现这些看似不编码的RNA会通过不依赖ATG起始的方式（RANtranslation）被翻译成有功能的重复多肽，如C9ORF72中的G4C2exp编码的多种重复二肽。同时非编码区转录的RNA可能会具有功能增益效应（RNAgainoffunction），导致细胞*性。在非编码区的DNA扩增突变导致的非稳定微卫星疾病中，DM1是最早被证明存在非编码RNA功能增益效应的。DM1是主要累及骨骼肌、中枢神经和心脏等器官的多系统疾病。MauriceSwanson研究小组之前研究表明，在DM1中，非编码RNA会与RNA剪接因子MBNL1及其家族成员相互结合，使RNA剪接因子活性丧失从而造成广泛RNA选择性剪接异常，导致靶基因转录子成熟剪接形式的减少[2]。ThomasCooper研究小组则发现CELF1蛋白在DM1病人中存在上调，并可以和MBNL1竞争结合某些DM1剪接位点[3]。因此研究人员长期认为RNA剪接因子MBNL1及其家族成员在DM1细胞中的功能下调与另一RNA选择性剪接因子CELF1的上调是DM1相关剪接异常事件发生的主要机制。但是随着进一步研究发现，即便在肌肉系统，这一模型并不能解释所有DM1相关RNA选择性剪接事件的发生。MBNL1和CELF1的共失调也并不能解释DM1所有相关肌肉表型的产生。是否还有新的致病因子存在是研究人员揭示DM1发病机理并最终找到有效治疗手段前亟需回答的问题。东南大学李默怡等应用模式动物并结合我国患者标本进行了深入研究，最新的研究揭示了RNA结合蛋白HNRNPA1在DM1肌肉细胞中的新功能及作用方式。该研究成果发表于近期的PNAS上：HNRNPA1-inducedspliceopathyinatransgenicmousemodelofmyotonicdystrophy。在这项研究中，李默怡等在表达个CTG重复序列的DM1小鼠模型HSALR[4]中意外发现，系统过表达RNA剪接因子HNRNPA1能够作用于MBNL1参与剪接的DM1异常剪接位点，促进其胚胎剪接产物的形成和DM1小鼠肌肉表型的加重。进一步实验证实在体外成肌细胞中过表达HNRNPA1也能直接促进这些DM1敏感位点胚胎剪接形式的增多；而另一HNRNP家族成员HNRNPH并没有显著剪接效应。CLIP-seq显示HNRNPA1可以与HSALR中的DM1异常剪接位点直接相互结合，并与MBNL1竞争结合位点；在DM1病人的RNA-seq数据库及活检样本中也搜索和检测到显著的HNRNPA1转录本及相应蛋白质水平的上调。这一系列证据表明HNRNPA1是一个新的DM1作用因子，与CELF1共同作用于DM1选择性剪接位点，通过与MBNL1竞争结合调控该位点的剪接产物；这些异常剪接共同导致强直性肌营养不良1型疾病肌肉症状的发生。这一作用方式是否也存在于DM1中枢神经系统是我们需要进一步探讨的。本研究为CTG重复扩增异常导致的非编码RNA功能增益致病机制提出了新的作用模型，为类似微卫星不稳定扩增导致的遗传性神经疾病相关病理机制的阐明及可能的个性化治疗提供了有益的新思路。本研究由东南大学生命科学与技术学院谢维课题组和国内、外同行合作完成。李默怡副教授、庄燕博士生为该论文的共同第一作者，李默怡副教授和谢维教授为该论文的共同通讯作者。佛罗里达大学MauriceSwanson医院神经内科*旭升主任等在实验动物与病人组织标本等多方面给予了大力支持。专家点评王光辉（苏州大学药学院，中国科学院“百人计划”入选者）DNA重复序列的异常扩增与许多疾病的发生相关，强直性肌营养不良1型（MyotonicDystrophytype1，DM1）的CTG重复序列转录的RNA会引起RNA构像改变，招募RNA剪接因子，影响正常RNA剪切功能障碍，产生RNA*性。一般认为，异常RNA与MBNL1及其家族成员相互结合导致的MBNL1功能障碍以及另一RNA选择性剪接因子CELF1的上调是DM1主要致病原因。东南大学生命科学与技术学院谢维和李默怡等合作发现了一个新的作用因子，他们在DM1患者中发现RNA剪接因子HNRNPA1在DM1患者肌肉中显著上调。更重要的是，HNRNPA1能够作用于MBNL1参与剪接的DM1异常剪接位点，并与MBNL1竞争结合位点。过表达HNRNPA1可引起DM1小鼠肌肉表型的加重。有趣的是，他们的研究还发现，另一个RNA剪接因子HNRNPH并不产生这一效应，从而进一步说明HNRNPA1对DM1中RNA选择性剪切的作用。该研究不仅发现HNRNPA1是DM1的一个新的作用因子，而且也从一个新的角度，解释了HNRNPA1可能通过与MBNL1竞争结合位点，影响RNA的选择性剪切，从而与MBNL1及CELF1共失调导致DM1肌肉症状。原文链接：
